多项关于“肠道菌群与靶器官轴”的研究已证实肠道菌群能够调节宿主的健康与疾病状况。在这些研究中，“16S/宏基因组与代谢组”的检测组合被视为经典的解决方案。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的迅速发展，我们观察到宿主组织的异常通常伴随着组织内部细胞群的异常表达。这使得通过组织分析单细胞的状态成为解析个体疾病异质性的常用方法。因此，将单细胞转录组和空间组学纳入“肠道-靶器官轴”的研究，不仅能更为细致地说明肠道菌群的代谢产物如何诱导组织细胞的异常表达，进而引起组织病变，还能够提升研究的层次与丰富性。

近期，我想与大家分享一篇由复旦大学团队发表于《Nature Aging》上的研究文章，题为“来自肠道微生物的苯乙酰谷氨酸加速宿主细胞衰老”。该研究综合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组及蛋白磷酸化等数据，直接揭示了肠道微生物分泌的代谢产物如何启动细胞衰老程序，从而诱导小鼠的肾脏和肺部组织衰老，并且使用外源性衰老抑制剂可以逆转这一过程！

研究样本与组学选择

本研究对132例年龄在22岁至104岁的健康个体的血浆样本进行了靶向代谢组检测，同时对其粪便样本进行了宏基因组分析。此外，还对接受腹腔注射苯乙酰谷氨酸的小鼠及对照组的小鼠的肾脏和肺部组织进行了单细胞转录组（scRNA-seq）分析；对经过PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行了转录组（RNA-seq）测定。

研究结果

1. 苯乙酰谷氨酸（PAGln）与年龄相关性

研究发现，所有人群的血浆样本中共检测到166种代谢物，这些代谢物在不同年龄阶段表现出特异性特征：年轻（20-60岁）、老年（60-80岁）和更老年（80岁以上）。富集分析表明，与年龄相关的代谢物集中在苯乙酸代谢通路中，其中PAGln及其前体代谢物苯乙酸（PAA）均随年龄的增长而显著增加，这一结果在两组验证队列中得到了印证。

2. 血浆PAA和PAGln与肠道微生物特征的关系

研究表明，灵长类动物的肠道微生物群能够将饮食中的L-苯丙氨酸转化为PAA，并随后与肝脏或肾脏中的谷氨酰胺结合形成PAGln。宏基因组分析显示，与年轻和老年人群相比，老年群体的肠道微生物组成差异显著，某些特定微生物如Ruthenibacterium lactatiformans与PAA和PAGln呈现显著正相关性。

3. 老年人群肠道微生物的PAA合成能力更强

通过对PAA合成途径中相关催化酶进行深入分析，我们发现，映射到该途径的某些基因与白血浆PAGln和PAA的水平呈显著正相关。此外，老年人群的粪便样本显示出更强的L-Phe转化为PAA的能力，表明老年人的肠道微生物具有更强的PAA生成能力。

4. PAGln诱导细胞衰老

研究发现，在使用三种生理浓度的PAGln处理的人脐静脉内皮细胞系和原代胎儿肺成纤维细胞系中，PAGln具有剂量依赖性地抑制细胞生长，并明显增加细胞衰老标志物的表达。在小鼠模型中，腹腔注射PAGln亦导致其肾脏及肺部的衰老标志物上升。

5. PAGln诱导线粒体功能障碍和DNA损伤

进一步的分析显示，PAGln处理会引起线粒体膜电位的下降以及细胞内线粒体损伤，导致细胞衰老相关的DNA损伤。这种损伤在PAGln处理的细胞中表现得更加显著，显示了PAGln在诱导细胞衰老中的关键作用。

结论

综上所述，本研究结合多组学和实验验证，揭示了老年群体中肠道菌群对衰老相关代谢物PAGln的合成能力增强，导致血浆中PAA和PAGln的浓度增加，这些改变最终导致细胞的线粒体功能障碍和DNA损伤，从而促使细胞衰老，引发器官组织的衰老过程。通过本研究，环亚集团·AG88愿与您携手，共同关注肠道微生物对衰老机制的影响，为更多的健康研究提供优秀的科研服务。