细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著的进展，特别是CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。然而，CAR-T细胞疗法存在一些局限性，包括制备过程复杂、成本昂贵，以及可能引发细胞因子释放综合症（CRS）和免疫细胞活化神经毒性综合症（ICANS）等副作用。在此背景下，NK细胞疗法作为一种替代性的免疫疗法展现了独特优势，其安全性高且没有移植物抗宿主病（GVHD）的风险。

NK细胞通过整合活化受体与抑制受体的信号，识别并消灭癌细胞。主要的抑制受体包括KIR和NKG2A，它们能够识别MHC分子；而主要的活化受体则包括NKG2D、NCR和CD16，负责识别应激分子或与抗体结合。NK细胞的有效性来自抑制信号与刺激信号之间的动态平衡。NK细胞的活化是一个复杂的过程，受多种因素影响。

在肿瘤微环境中，免疫抑制因子和炎症因子常常导致NK细胞功能下降。这一现象在多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及霍奇金淋巴瘤（HL）等疾病中尤为明显。NK细胞疗法早期以LAK细胞形式用于临床研究，Ruggeri等人的研究发现，在T细胞去除的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植中，NK细胞能够有效保护患者免受急性髓性白血病（AML）的复发。因此，NK细胞疗法具有作为移植后疗效巩固或独立免疫疗法的潜力。

NK细胞可以来源于多种途径，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）和NK-92细胞系。每种来源都有其优势和劣势，例如，外周血NK细胞数量相对有限，而脐带血NK细胞则需经过扩增。淋巴清除化疗可以有效消除宿主T细胞，使NK细胞得以扩增和持久性。Hi-Cy/Flu方案已被证明能有效支持NK细胞扩增与持久性，研究者们也在不断探索新型淋巴清除方案，以降低毒性并增强NK细胞的持久性。

细胞因子IL-2和IL-15已被证实能够促进NK细胞的活化、扩增和持久性，研究者们也在开发新型细胞因子及其类似物以进一步提升NK细胞的功能。抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的重要机制，通过双特异性和三特异性抗体可以增强NK细胞的靶向性。此外，CAR-NK细胞能够表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体，具有更强的靶向能力。

为了提高NK细胞的靶向性，科学家们正在探索多种方法，包括通过抗体、接合剂和嵌合抗原受体增强NK细胞靶向能力。同时，趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L的表达可以促进NK细胞迁移至肿瘤微环境。基因工程手段可用于提高NK细胞对趋化因子受体的表达，从而提高其靶向性。

肿瘤微环境中的免疫抑制因子会抑制NK细胞的活性，针对TGF-β信号通路的靶向策略可增强NK细胞的功能。研究者们正在开发新方法，以克服肿瘤微环境中存在的免疫抑制。总体来看，NK细胞疗法以其安全性高、抗原逃逸率低和多靶点特性而受到了广泛关注，并展现出良好的应用前景。未来的研究需要进一步优化NK细胞产品，同时探索新的联合治疗方案，以实现更好的治疗效果。

在这一领域，环亚集团·AG88致力于推动NK细胞疗法的研发和应用，为癌症患者提供更安全有效的治疗选择。