一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

环亚集团·AG88的研究指出，ALOX15在铁死亡信号通路中发挥着重要的作用，其中上游关键基因包括ACSL4和LPCAT3。ACSL4能够识别细胞内的花生四烯酸（AA）和腺苷酸（AdA），并与辅酶A（CoA）结合，生成AA-CoA和AdA-CoA。这些中间产物随后通过LPCAT3整合入溶血磷脂lysoPE中，形成PE-AA和PE-AdA，这些脂质在铁死亡信号传导过程中扮演着关键角色。

ALOX15是如何选择性氧化多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂底物的呢？研究证明，一种名为PEBP1的小支架蛋白与ALOX15形成复合物，从而调节其活性。PEBP1通过降低可用于氧化的AA水平，使PE-AA优先与ALOX15结合。之后，ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化为相应的过氧化物OOH-PE，细胞中这些产物的积累会导致铁死亡的发生。

尽管ALOX15引发的脂质过氧化可能促进铁死亡，但GPX4作为一种谷胱甘肽（GSH）依赖的抗氧化酶，能够抑制这一过程。其活性的降低是铁死亡的重要因素。GPX4通过还原膜结合的过氧化磷脂，防止细胞内氧化损伤，从而抑制铁死亡。研究显示，沉默GPX4会增强ALOX15依赖的脂质过氧化，形成一个细胞存活与铁死亡之间的平衡。

在铁死亡的过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA时会产生大量的活性氧（ROS），这进一步影响Fenton反应的进行。ROS的生成是源于氧的不完全还原，包括超氧阴离子、H2O2及羟基自由基。这些自由基的形成可导致膜脂、蛋白质及核酸的氧化损伤，当ROS浓度超出正常生理范围时，将破坏细胞膜功能并诱导铁死亡。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相比之下，ALOX12在铁死亡中的角色直到2019年才被揭示。P53能够通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，从而产生并积累ROS，进一步诱导铁死亡。与ALOX15不同，P53介导的铁死亡过程不能通过GPX4抑制，而是需要上调SLC7A11或沉默ALOX12。值得注意的是，在P53介导的铁死亡过程中，ALOX15也发挥着作用，其表达受到转录靶基因SAT1的调节，进一步导致脂质过氧化和铁死亡的发生。

三、LOXs其他成员——与铁死亡的关联较少

ALOX5作为免疫反应的重要调节因子，主要催化AA的氧化反应，生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE）和白细胞三烯B4，参与多种炎症性疾病的进展。尽管ALOX5与铁死亡的研究较为有限，但一些观点认为，其催化AA过程中可能产生的ROS会间接促进铁死亡的发生。

ALOX12B、ALOXE3以及ALOX15B这三个亚型的研究相对较少，现有证据显示，ALOX12B和ALOXE3在上皮细胞中表达，参与皮肤屏障功能的形成，而ALOX15B在前列腺癌及乳腺癌中显示出抑癌作用。尽管这些基因的相关研究逐渐增多，尚未有证据表明它们直接与铁死亡相关。

本期文章重点介绍了LOXs家族中各个亚型的生物功能，特别是ALOX12和ALOX15在铁死亡中的分子机制。环亚集团·AG88在病毒包装领域深耕十余年，现已建立完善的基因研究工具库，并可提供LOXs基因过表达相关产品与定制服务。如有技术或产品需求，欢迎通过环亚集团·AG88的微信公众号或拨打官网服务热线进行咨询。

下期我们将继续分享与铁死亡相关的基因，敬请期待。